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浙大二院肿瘤研究所于晓方教授团队发表艾滋病领域30年持续研究新成果
发布时间:2019.10.31 16:34:00   来源:党政办   阅读次数:316

   2019年10月29日,浙大二院肿瘤研究所于晓方教授团队在Nature Microbiology杂志发表题为:HIV-2/SIV Vpx targets a novel functional domain of STING to selectively inhibit cGAS–STING-mediated NF-κB signalling的研究论文。

  
  这项最新研究成果是于晓方教授在30年前Nature杂志上报导HIV辅助蛋白Vpx的原创性发现基础上的系统连续性工作,首次揭示了Vpx通过独立且互补的两种功能,促进病毒复制的新机制。
  
  Vpx是于晓方教授于1988年首先发现并鉴定的。随后,于晓方教授首次揭示Vpx蛋白能够包装进入病毒颗粒对于病毒在巨噬细胞中的复制具有重要促进作用。系列文章发表在Nature、PNAS和J Virology杂志。2011年,Vpx被证明通过募集宿主的Cul4a-DCAF1 E3泛素化连接酶,诱导抗病毒因子SAMHD1的降解,从而促进病毒在巨噬细胞内复制。
  
  但是SAMHD1蛋白水平的下调对于HIV病毒的复制是一把双刃剑。2018年,Nature杂志发表学术论文证明细胞内源SAMHD1的下调会导致DNA损伤,其产生的DNA片段通过cGAS-STING信号通路激活细胞的天然免疫反应。有趣的是Vpx能够在降解SAMHD1的情况下避免天然免疫激活,机制至今未知。于晓方教授团队最新研究证明Vpx能够通过结合一个新的STING功能域从而选择性的拮抗cGAS-STING诱导的免疫激活。

  
  STING作为细胞内多条信号通路的承接蛋白(adaptor),在天然免疫中发挥了重要的作用。STING的激活剂—cGAMP是由DNA模式识别受体cGAS(Cyclic GMP-AMP synthase)识别外源DNA后产生。cGAMP在细胞质内直接激活STING,或通过细胞间的通道传递以及被病毒携带在细胞间传递后行使功能。
  
  cGAMP激活STING后,STING通过下游蛋白网络的级联反应最终调控IRF3和NF-κB等细胞因子入核,激活一系列免疫反应相关基因的转录表达。该论文中,研究人员发现Vpx在人CD4+ T细胞和MDM细胞中有效拮抗STING激活剂诱导的免疫相关基因的转录水平,同时也能抑制小鼠BMDC细胞的成熟。
  
  随后,研究人员通过micro-array等实验技术揭示该抑制是通过特异性调控STING下游NF-κB信号通路完成,对于IRF3信号通路并无影响。Vpx结合在STING激活NF-κB信号通路的重要功能域上,抑制STING和通路下游关键蛋白的相互作用,最终影响NF-κB(p65/p50)入核。同时,不结合STING的Vpx点突变也失去了拮抗功能。
  
  此外,研究人员在Jurkat CD4+ T细胞系中建立了病毒长期感染和逃避宿主免疫反应的模型。野生型病毒相比于Vpx缺失的病毒在感染Jurkat细胞后具有更好的复制能力,且产生的子代病毒具有更高的感染性。
  
  文章最后,研究人员发现病毒蛋白Vpr与Vpx有协同互补作用。当Vpx和Vpr同时存在的情况下,对NF-κB通路的信号传输能力有进一步抑制。这也与猴子感染模型中 Vpr或Vpx单独缺失的病毒仍具有一定的致病能力,但双缺失的病毒完全丧失致病能力这一现象吻合。这些结果提示拮抗宿主天然免疫功能可能是诱发艾滋病的先决条件,为寻找新的抗HIV药物提供了靶点。
  
  综上所述,于晓方教授团队首次揭示逆转录病毒辅助蛋白具有特异性下调STING介导的NF-κB信号通路的能力。
  
  Vpx是第一个可以直接结合STING的HIV蛋白。该发现对于研究STING调控天然免疫反应的分子机制及其全新功能区具有重要意义。近年来多篇文章指出病毒在慢性感染过程中抵御宿主免疫反应的现象,是由于持续IFN-I表达导致免疫功能紊乱。在这种情况下,IFN-I和部分ISGs表达上升与病毒载量的上升直接相关。
  
  因此,HIV Vpx选择特异性调控NF-κB却不影响IRF3的特性很可能对于病毒的慢性感染至关重要。NF-кB通路作为宿主天然免疫系统中重要的激活途径,Vpx协助HIV特异性逃避 NF-кB通介导的天然免疫反应这一概念的提出也将开辟HIV辅助蛋白拮抗宿主天然免疫反应的新方向,而其作用机制的揭示将为开发抗HIV药物提供全新的策略。

  
  论文链接: https://www.nature.com/articles/s41564-019-0585-4